Antiinflamatorni efekti statinske terapije kod bolesnika sa koronarnom bolešću i dijabetes melitusom tip 2

Rad autora bloga objavljen u časopisu Naučni podmladak 3-4/2006. (Stručni časopis studenata Univerziteta u Nišu-Sveska za medicinske nauke).

Uvod

Kardiovaskularna oboljenja (KVB) u čijoj osnovi leži ateroskleroza, danas su najčešći uzrok smrti u svetu (50% ukupnog mortaliteta), na drugom mestu su maligni tumori sa 22 % i na trećem plućna oboljenja sa 10%. Od ukupnog mortaliteta na ishemijsku bolest srca dolazi preko 30%. U 2001. godini u Jugoslaviji je smrtnost zbog kardiovaskularnih uzroka iznosila 56%. Trend rasta umiranja od koronarne bolesti u našoj zemlji se povećava, dok je u razvijenim zemljama umiranje od kardiovaskularnih oboljenja smanjeno znatno ispod 50% i to naročito za infarkt miokarda.¹ To je postignuto uspešnim modifikovanjem faktora rizika za nastanak ateroskleroze (rigorozna zabrana pušenja, aerobna fizička aktivnost, ishrana bez holesterola i zasićenih masnih kiselina, redukcija telesne težine kod gojaznih osoba, lečenje hipertenzije i dijabetesa i snižavanje povišenih lipida u krvi širokom primenom hipolipemika).²

Dijabetes melitus tip 2 je značajan faktor rizika za nastanak KVB, kako kod muškaraca tako i kod žena. Podaci iz prospektivnih studija navode da je rizik od KVB 2-4 puta veći u DM tip 2 bolesnika nego u nedijabetičara i da godišnja stopa fatalnih i nefatalnih KVB kod bolesnika sa DM tip 2 iznosi 2-5%.³ Učestalost infarkta miokarda (IM) i smrtnosti od koronarne bolesti (KB) je ista kod dijabetičara bez KVB i kod nedijabetičara sa već postojećom KVB.⁴

Ateroskleroza je kompleksan multifaktorijalan proces koji nastaje kao ekscesivan inflamatorno/fibroproliferativan odgovor na različite forme oštećenja arterijskog endotela. U ključne momente spada poremećaj endotelne funkcije, akumulacija lipida u intimi arterije, mobilisanje leukocita, formiranje masne pruge, proliferacija glatkomišićnih ćelija, reorganizacija ekstracelularnog matriksa i stvaranje plaka. ⁵

Ono što je danas poznato jeste da je imuni sistem vrlo rano uključen u inicijaciju ateroskleroze igrajući dominantnu ulogu u razvoju inflamatorne reakcije u plaku. Inflamatorna reakcija posredovana makrofagima dovodi do oslobađanja interleukina-6 (IL-6) i povećane produkcije CRP. Ekspresija adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama omogućava vezivanje i trombocita i razvoj prokoagulantne aktivnosti endotela.⁶

Jedna od većih studija “Edinburgh Artery Study” je pokazala da su CRP, IL-6, ICAM-1, VCAM-1, i E-selektin molekularni markeri udruženi sa pojavom i progresijom ateroskleroze.⁷ Pokazano je da i neki drugi biomarkeri mogu da predvide rizik za KV događaj ne samo kod bolesnika sa postojećom KB već i onih bez klinički manifestne aterosklerotske bolesti. To su pre svega: fibrinogen, koncentracija albumina, broj leukocita, koncentracija antitela i cirkulišućih imunih kompleksa.^8,9

Bazirano na rezultatima velike “Heart Protection Study-HPS” statini su definisani kao lekovi u lečenju lipidnih poremećaja i redukciji KV morbiditeta i mortaliteta.⁵ Primarni mehanizam njihovog delovanja je sposobnost da inhibiraju 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzim A reduktazu, ključni enzim u sintezi endogenog holesterola. Na taj način oni ostvaruju antilipemični efekat jer smanjuju količinu ukupnog i LDL-C. Međutim, postoje i brojni sekundarni korisni mehanizmi koji obuhvataju direktno anti-inflamatorno delovanje, popravljanje endotelne funkcije i antioksidativni efekat, za koje je pokazano da imaju podjednak značaj kao i antilipemični efekti statina u sprečavanju razvoja AS i DM tip 2.^5,10

Cilj rada:

Cilj rada bio je odredjivanje antiinflamatornih efekata statinske terapije kod bolesnika sa koronarnom bolešću i dijabetes melitusom tip 2, kroz praćenje pokazatelja sistemskog inflamatornog odgovora.

Bolesnici i metodologija

Analizirano je 70 bolesnika obolelih od koronarne bolesti sa dijabetes melitusom tip 2. Bolesnici su ispitivani u Institutu za prevenciju, lečenje i rehabilitaciju kardiovaskularnih bolesnika -Niška Banja i Institutu za patofiziologiju Medicinskog fakulteta u Nišu. Bolesnici su podeljeni u dve grupe, u odnosu na tip antilipemične terapije. U I grupi je 35 bolesnika na higijensko-dijetetskom režimu terapije, a u II grupi je 35 bolesnika na antilipemičnoj terapiji statinima (ekvivalent dnevne doze od 20mg simvastatina). Svi bolesnici imaju dokazan dijabetes melitus tip 2 i otpočetu hipoglikemijsku terapiju. Vreme od postavljanja dijagnoze KB i trajanja statinske terapije u obe grupe iznosilo je minimalno godinu dana.

Da bi se odredio antiinflamatorni efekat hipolipemične terapije vršeno je određivanje broja leukocita, koncentracije albumina, fibrinogena i visoko senzitivnog-C reaktivnog proteina. Odrađivani su ćelijski adhezioni molekuli: vaskularni adhezioni molekul VCAM-1 i intracelularni adhezioni molekul ICAM-1.

Statistička obrada je urađena programima Excel 7.0, korišćenjem standardnih deskriptivnih metoda. Analiza podataka vršena je Student-ovim t testom i Fisherovim testom egzaktne verovatnoće.

Rezultati

Opste karakteristike bolesnika na higijensko dijetetskom tretmanu prikazane su u Tabeli 1.

Tabela 1. Karakteristike bolesnika sa aterosklerozom na higijensko dijetetskom tretmanu

	broj	(%)	starost (god.)	dijabetski staž (god.)	trajanje KB (god)	trajanje dislipidemije (god.)
žene	12	34*	63± 1.10	16.5±2.64	2.01±1.2	7.65±2.73
muškarci	23	66	62.75±5.97	13.7±9.83	7.5±2.73*	2.1±0.75*
ukupno	35	100	62.83±4.84	14.6±8.07	5.61±2.1	6.95±2.25

* p<0.05;>

Urađeni Hi² test pokazuje značajno veću zastupljenost muškaraca u ovoj grupi (p<0.05). style="">

Vrednosti inflamatornih pokazatelja kod bolesnika na higijensko dijetetskoj terapiji prikazane su u Tabeli 2.

Tabela 2.Inflamatorni faktori rizika za nastanak aterotrombotskih oboljenja

	žene	muškarci	ukupno
Broj leukocita (G/l)	9.63±1.02***	5.38±0.73	6.23±1.87
Albumin (g/l)	48±1.2**	45.25±0.86	46.6±1.05
Fibrinogen (g/l)	2.89±0.6*	2.11±0.54	2.26±0.58
hsCRP (mg/l)	10.5±2.6***	3.73±1.67	5.1±3.2
VCAM-1 (ng/ml)	8.47±0.95	9.57±1.3	9.3±1.21
ICAM-1 (ng/ml)	9.22±1.01**	6.91±1	7.48±1.35

* p<0.05;>

Podaci prikazani u Tabeli 2, jasno ukazuju da bolesnice iz ove grupe imaju nepovoljniji profil inflamatornih pokazatelja u odnosu na muškarce. Ovo se ogleda u značajno većem broju leukocita (p<0.001),>

Opšte karakteristike ispitivanih bolesnika na terapiji statinima prikazane su u Tabeli 3.

Tabela 3. Karakteristike bolesnika sa aterosklerozom na terapiji statinima

	broj	(%)	starost (god.)	dijabetski staž (god.)	trajanje KB (god.)	trajanje dislipidemije (god.)
žene	20	57	65±5.86	7.35±8.02	8.05±6.36	9±7.4
muškarci	15	43	62.57±6.04	7.72±4.67	6.75±2.43	7.71±4.14
ukupno	35	100	63.93±5.97	7.51±6.67	7.61±5.34	8.4±6.13

NS za sve parametre

Prosečna starost bolesnika, dužina trajanja dijagnostikovanog DM tip 2, koronarne bolesti i dislipidemije nije se značajnije razlikovala između polova. U ovoj grupi postoji pravilna zastupljenost bolesnika u odnosu na pol (Tabela 3).

Biohemijska ispitivanja su obuhvatila merenje različitih markera inflamacije za koje se smatra da imaju ulogu u patogenezi aterosklerotskog procesa. Vrednosti ovih parametara kod bolesnika na terapiji statinima prikazane su u Tabeli 4.

Tabela 4. Inflamatorni faktori rizika za nastanak aterotrombotskih oboljenja

	žene	muškarci	ukupno
Broj leukocita (G/l)	6.41±0.8	6.22±0.78	6.32±0.78
Albumin (g/l)	48.6±0.97	47.82±2.36	48.4±1.32
Fibrinogen (g/l)	2.82±1.18	2.52±0.5	2.69±0.94
hsCRP (mg/l)	3.32±2.44	3.89±1.02	3.57±1.94
VCAM-1 (ng/ml)	10.36±4.71	10.37±2.11	10.36±3.67
ICAM-1 (ng/ml)	9.99±7.09**	4.59±2.47	7.5±6.03

**p<0.01

Podaci prikazani u Tabeli 4, ukazuju na slične vrednosti ispitivanih inflamatornih pokazatelja između polova, osim vrednosti ICAM-1 molekula koji su ispoljavali znatno niže vrednosti kod muškaraca u odnosu na žene (4.59±2.47 vs. 9.99±7.09, p<0.01).>

Antiinflamatorni efekat primenjene statinske terapije i njen značaj u redukciji rizika za naknadne kardiovaskularne događaje određivan je poređenjem inflamatornih faktora rizika između grupa bolesnika sa različitim terapijskim tretmanima dijabetesne dislipidemije (Tabela 5)

Tabela 5. Inflamatorni faktori rizika za nastanak aterotrombotskih oboljenja

	statini	dijeta
broj leukocita (G/l)	6.32±0.78	6.23±1.87
albumin (g/l)	48.4±1.32*	46.6±1.05
fibrinogen (g/l)	2.69±0.94	2.26±0.58
hsCRP (mg/l)	3.57±1.94	5.1±3.2*
VCAM-1 (ng/ml)	10.36±3.67	9.3±1.21
ICAM-1 (ng/ml)	7.5±6.03	7.48±1.35

* p<0.05

Antiinflamatorni efekat statinske terapije najbolje se ogleda u manjim vrednostima hsCRP, i višim vrednostima albumina (p<0.05)>

Diskusija

U ispitivanim grupama bolesnika ne postoje značajnije razlike u starosti bolesnika i trajanju DM tip 2 između muškaraca i žena. Jedino je trajanje KB bilo značajno duže a trajanje dislipdemije kraće kod muškaraca u grupi na higijensko dijetetskom režimu. U skladu sa tim nije se očekivala značajnija razlika u vrednostima biomarkera sistemskog inflamatornog odgovora, imajući u vidu da ova razlika ne postoji u opštoj populaciji. Međutim, većina ispitivanih parametara sistemskog inflamatornog odgovora pokazala je znatno više vrednosti kod žena u odnosu na muškarce u grupi na higijensko dijetetskom tretmanu. Jedino se vrednosti VCAM-1 nisu značajnije razlikovale između polova. U grupi sa aterosklerozom na statinskoj terapiji ova polno uslovljena razlika se gubi, i jedino ICAM-1 ostaje značajno veći kod žena.

Time se potvrđuje veći rizik za pojavu ateroslerotskih vaskularnih događaja kod žena obolelih od DM tip 2. U odnosu na pol prisutan je znatno povoljniji efekat statinske terapije kod žena koji dovodi do veće redukcije inflamatornih pokazatelja rizika za KB i dovodi ih na vrednosti slične onima nađenim kod muškaraca. Na taj način primena statinske terapije u bolesnika sa DM tip 2 anulira “višak” rizika koji postoji kod žena u odnosu na muškarce.

Efekat statinske terapije praćen je upoređivanjem vrednosti inflamatornih faktora rizika između ove dve grupe na različitim hipolipemičnim tretmanima. Pokazalo se da je u sekundarnoj prevenciji dugotrajna statinska terapija dovela do značajne redukcije vrednosti hsCRP i povećanja koncentracije albumina.

U studiji koja je skoro završena “the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL)”¹² dati su najači klinički dokazi o nezavisnom efektu statina na redukciju kardiovaskularnog rizika posredstvom sniženja vrednosti CRP. U FRISC studiji Lindahl i sar. su među 917 dijabetičara sa akutnim koronarnim sindromom utvrdili da je početna vrednost CRP bila značajan samostalan prediktor konačnog ishoda.¹³

U ovom ispitivanju vrednosti hsCRP su bile niže za oko 30%, a vrednosti albumina za oko 5% više, kod ispitivanih bolesnika na terapiji statinima u odnosu na samostalnu primenu higijensko-dijetetske terapije.

Ovo je značajna redukcija koja je u skladu sa nalazima drugih autora koji iznose podatke da statini smanjuju vrednosti hsCRP za 30% do 40%, nezavisno od njihove sposobnosti da snize vrednosti holesterola, što ukazuje na grupni efekat statina. Međutim hsCRP prestavlja najači biomarker za pojavu i razvoj KB, čija prognostička vrednost prevazilazi LDL-C i Framingham-ski rizik skor.¹⁴ Pored toga što je moćan marker rizika CRP ispoljava proinflamatorna i proaterogena svojstva. On predstavlja i meru ukupnog inflamatornog odgovora organizma te ga treba posmatrati i kao dobar pokazatlj efikasnosti antiinflamatornog terapijskog odgovora.

Kliničkim studijama sekundarne prevencije je pokazano da najveću redukciju rizika imaju bolesnici sa višim vrednostima CRP u odnosu na normalne nivoe CRP. Imajući na umu da su vrednosti CRP znatno povišene u metaboličkom sindromu i DM tip 2, može se očekivati značajniji efekat statina, na sniženje vrednosti CRP i redukciju rizika za razvoj aterosklerotskih oboljenja. To se i pokazalo u ovom istraživanju kao i u sličnoj studiji kod bolesnika sa DM tip 2, gde je redukcija CRP na intenzivnoj statinskoj terapiji bila 15-47% tokom 6 meseci.¹⁵

Kod dijabetičara povećani nivoi E-selektina, VCAM-1 i ICAM-1 su nezavisni prediktori kardiovaskularnog mortaliteta.¹⁶ Međutim, postoje rezulltati koji ukazuju da su jedino vrednosti ICAM-1 značajnije povezane sa pojavom manifestene aterosklerotske bolesti kod dijabetičara nakon 5 godina praćenja.¹⁷

U ovom ispitivanju kod dijabetičara na sekundarnoj prevenciji KB, terapija statinima nije pokazala efekat na promenu vrednosti ICAM-1 i VCAM-1.

Imajući u vidu da su su ispitivani bolesnici imali dijagnostikovanu KB najmanje godinu dana, nalaz je u skladu sa činjenicom koju navode neki autori da su ICAM-1 i VCAM-1 markeri inicijalne faze ateroskleroze. Ujedno, ovo je u saglasnosti sa istraživanjem Wiklund-a i sar. koji pokazuju da terapija statinima ne smanjuje vrednosti ICAM-1 kod bolesnika sa DM tip 2.¹⁸

U ovom ispitivanju nije registrovana promena ukupnog broja leukocita kod primene statinske terapije, mada je njihov prediktivni značaj jasno pokazan u Framingham-skoj studiji. Naime kod bolesnika bez KB pokazana je značajna povezanost prve pojave KB sa ukupnim brojem leukocita. Porast broja leukocita za 1x10⁹ /l povećavao je za 32% rizik za razvoj KB kod muškaraca i 17% kod žena pušača.¹⁹

Značajan porast koncentracije albumina registrovan kod bolesnika na terapiji statinima ima svoj prognostički značaj koji je postao vidljiv zahvaljujući rezultatima nekih populacionih studija koje su pokazale povezanost koncentracije albumina i pojave KB. Iako je albumin negativni reaktant akutne faze, koronarni rizik se smanjuje sa povećanjem koncentracije albumina. Albumini su takođe sagledavani u NHANES I studiji (9-16 godina) i ustanovljeno je da su oni značajni prognostički faktori za razvoj KB.²⁰ Realtivni rizik kod vrednosti albumina viših od 44 g/l bio je 0.51 u odnosu na niže vrednosti sa rizikom od 0.70. U studiji koja je ispitivala faktore rizika za kardiovaskularni mortalitet nađeno je povećanje relativnog rizika od 2.5 kod žena sa albuminima <38 style=""> bile >43 g/l.²¹

Iako fibrinogen ima važnu ulogu u hemostazi i povećanom riziku za trombozu, jer je protein akutne faze i značajno utiče na viskoznost seruma i brzinu sedimentacije eritrocita, pokazano je da on ima usku povezanost sa različitim faktorima rizika za nastanak KB. Ovo se pre svega odnosi na starost, pušenje, koncentraciju LDL-C, fizičku aktivnost i krvni pritisak. Meta-analiza 6 prospektivnih studija pokazuje da visoke vrednosti fibrinogena 2.3 puta povećavaju relativni rizik za nastanak KB.²¹ Analiza koju je iznela “Scottish population study” na preko 11000 osoba praćenih 7.6 godina sa postojećom KB pokazala je značajnu povezanost koncentracije fibrinogena sa rizikom za pojavu KVB. Naglašava se da je relativni rizik od 1.8 prisutan kod osoba čije su vrednosti fibrinogena u gornjoj trećini u poređenju sa osobama čije su vrednosti fibrinogena u donjoj trećini opsega. Generalno, ovaj rizik odgovara promeni koncentracije fibrinogena od 1g/l.²¹

Zaključak

1.Žene obolele od DM tip 2 imaju izraženije lipidne i inflamatorne poremećaje u odnosu na muškarce sa DM tip 2. Primena statinske terapije anulira ovaj višak kardiovaskularnog rizika koji postoji između polova, što ukazuje na veću korist primene statinske terapije kod žena.

2.Pored ovih polno uslovljenih efekata terapija statinima ispoljava značajno antiinflamatorno delovanje koje se najbolje sagledava kroz redukciju koncentracije hsCRP i porast koncentracije albumina.

Literatura

1. Ostojić M, Vukčević V, Dimković S i sar. Novine u prevenciji ishemijske bolesti srca. Balneoclimatologia 2003;27:69-81.

2. Ilić S. Efekti Simvastatina u prevenciji koronarne bolesti. U: Savić T i sar., ur. Evaluacija dijagnostika i terapija dislipidemija. Zbornik radova Dislipidemija i ateroskleroza I izdanje; 2003 Maj 5-7; Niš: Punta; 2003. p.334-43.

3. Hafner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from Coronary Heart Disease in Subjects With Type 2 Diabetes and in Nondiabetic Subjects With and Without Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-34.

4. James H. O,Keefe, Loren Cordain, William H. Harris, et al. Optimal Low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower Is Better and Physiological Normal. JACC 2004; 43:2143-7.

5. Gotto AM, Pownall HJ. Manual of lipid disorders. Reducing the risk for coronary heart disease. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003.

6. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001;414:813-20.

7. Tzoulaki I, Murray GD, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. C-Reactive Protein, Interleukin-6, and Soluble Adhesion Molecules as Predictors of Progressive Peripheral Atherosclerosis in the General Population. Edinburgh Artery Study. Circulation. 2005;112:976-983.

8. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J et al. Statin therapy, LDL-C, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29 –38.

9. Djindic B, Damnjanovic G, Mitrovic V, Sokolovic D. Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis. Vojnosanit Pregl 2004; 61(1):71-5.

10. Gotto AM. Antioxidants, Statins, and Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2003;41:1205–10.

11. WOSCOPS Study Group. Screening experience and baseline characteristics in the West of Scotland Study. Am J Cardiol 1995;76:785-91.

12. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J et al. Statin therapy, LDL-C, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29 –38.

13. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L, the Fragmin during InStability in Coronary artery disease (FRISC) Study Group. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med 2000;343:1139–47.

14. Tiong A, Brieger D. Inflammation and coronary artery disease. Am Heart J 2005;150:11-8.

15. van de Ree MA, Huisman VM, Princen HMG, et al. Strong decrease of high-sensitivity C-reactive protein with high-dose atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2003;166:129– 35.

16. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO, III, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499–511.

17. Jude EB, Douglas JT, Anderson SG, Young MJ, Boulton AJ. Circulating cellular adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, P- and E-selectin in the prediction of cardiovascular disease in diabetes mellitus. Eur J Intern Med 2002;13:185–9.

18. Wiklund O, Mattsson-Hulten L, Hurt-Camejo E, Oscarsson J. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammation markers in plasma. J Int Med 2002;251:338–47.

19. Kanel WB, Anderson K, Wilson PWF. White blood cell count and cardiovascular disease. J Am Med Assoc 1992;267:1253-6.

20. Gillum RF, Ingram DD, Makuc DM. White blood cell count, coronary artery disease and death: the NHANES I Epidemiological Follow-up Study. Am Heart J 1993;125:855-63.

21. Van Lente F. Markers of inflammation as predictors in cardiovascular disease. A Clin Chim Acta 2000;293:31-52.