Craig Venter creates synthetic life form

Craig Venter and his team have built the genome of a bacterium from scratch and incorporated it into a cell to make what they call the world's first synthetic life form

• Ian Sample, science correspondent
• guardian.co.uk, Thursday 20 May 2010 17.42 BST
• Article history

Genetic entrepreneur Craig Venter explains how his team of researchers created a new life form – and what happens next. Video: Science Link to this video Scientists have created the world's first synthetic life form in a landmark experiment that paves the way for designer organisms that are built rather than evolved.
The controversial feat, which has occupied 20 scientists for more than 10 years at an estimated cost of $40m, was described by one researcher as "a defining moment in biology".
Craig Venter, the pioneering US geneticist behind the experiment, said the achievement heralds the dawn of a new era in which new life is made to benefit humanity, starting with bacteria that churn out biofuels, soak up carbon dioxide from the atmosphere and even manufacture vaccines.
However critics, including some religious groups, condemned the work, with one organisation warning that artificial organisms could escape into the wild and cause environmental havoc or be turned into biological weapons. Others said Venter was playing God.
The new organism is based on an existing bacterium that causes mastitis in goats, but at its core is an entirely synthetic genome that was constructed from chemicals in the laboratory.
The single-celled organism has four "watermarks" written into its DNA to identify it as synthetic and help trace its descendants back to their creator, should they go astray.
"We were ecstatic when the cells booted up with all the watermarks in place," Dr Venter told the Guardian. "It's a living species now, part of our planet's inventory of life."
Dr Venter's team developed a new code based on the four letters of the genetic code, G, T, C and A, that allowed them to draw on the whole alphabet, numbers and punctuation marks to write the watermarks. Anyone who cracks the code is invited to email an address written into the DNA.
The research is reported online today in the journal Science.
"This is an important step both scientifically and philosophically," Dr Venter told the journal. "It has certainly changed my views of definitions of life and how life works."
The team now plans to use the synthetic organism to work out the minimum number of genes needed for life to exist. From this, new microorganisms could be made by bolting on additional genes to produce useful chemicals, break down pollutants, or produce proteins for use in vaccines.
Julian Savulescu, professor of practical ethics at Oxford University, said: "Venter is creaking open the most profound door in humanity's history, potentially peeking into its destiny. He is not merely copying life artificially ... or modifying it radically by genetic engineering. He is going towards the role of a god: creating artificial life that could never have existed naturally."
This is "a defining moment in the history of biology and biotechnology", Mark Bedau, a philosopher at Reed College in Portland, Oregon, told Science.
Dr Venter became a controversial figure in the 1990s when he pitted his former company, Celera Genomics, against the publicly funded effort to sequence the human genome, the Human Genome Project. Venter had already applied for patents on more than 300 genes, raising concerns that the company might claim intellectual rights to the building blocks of life.

Genetski modifikovani kućni ljubimci

Genetski inžinjering iz godine u godinu sve više napreduje. Ali ono što je slučaj poslednjih godina jeste da on izlazi i van ograda naučne radoznalosti i istraživanja korisnih čovečanstvu i polako ulazi u svakodnevni život, ali u svakodnevni život bogatih ljudi (bar za sad). Nema boljeg primera od sledećeg:

Naime, kompanija Lifestyle Pets (više na: http://www.lifestylepets.com)  "proizvela"  je mačke koje nazivaju Allerca GD i Ashera GD koje su genetski izmenjene da bi bile hipoalergene. Tačnije rečeno, svi oni koji imaju problema sa alergijama na kućne ljubimce, u ovom slučaju mačke, mogu da odahnu jer sada imaju genetski izmenjene mačke koje ne izazivaju alergijske reakcije kod ljudi. Međutim, ne moraju se brinuti ni ljubitelji pasa alergični na iste, jer ista kompanija nudi i hipoalergene pse pod nazivom Jabari GD. Pa ko voli nek izvoli. Cena npr. mačaka je  27 000. $, a podaci govore da je do sada najbolje tržište Rusija. Kompanija najavljuje da će uskoro na tržište "lansirati" svoj novi proizvod: mače koje nikada ne raste - odnosno ceo životni vek je mačence.
Još uvek ne znamo da li će ova ili neka slična kompanija iskoristiti i istraživanja naučnika iz Južne Koreje koji su "proizveli" mačke koje sijaju crvenom svetlosti kada su izložene UV zracima(na slici).

Omega tačka

Članak autora bloga objavljen u časopisu Astronomija broj 33.

(časopis za popularizaciju astronomije i srodnih nauka)

Termin omega tačka (Omega point) prvi put uvodi francuski filozof, paleontolog i jezuitski sveštenik Pjer Tejar de Šarden razrađujući ideju o noosferi (jedan vid planetarne svesti), ruskog geohemičara Vladimira Ivanoviča Vernadskog. Sam pojam, ali i uopšte i ideja, koju je ovaj francuski sveštenik pokrenuo danas je veoma rasprostranjena i vrlo „eksploatisana“ tema kako u naučno-popularnoj literaturi tako i u književnim delima, stripovima, filmovima, video igricama, muzici itd. Želja je bila da se ovim tekstom objasne osnovne postavke ovog koncepta kao i njegove savremenije interpretacije.

Kao i sve nove ideje koje svojom pojavom ruše ustaljene norme razmišljanja u nekoj oblasti i donose potpuno novi pristup tako je i ova već sa prvim pojavljivanjem izazvala kontraverze. Naime, delo pod nazivom „Fenomen čoveka“, u kome Pjer Tejar de Šarden opisuje Omega tačku i razrađuje koncept ove ideje, iako završeno još 1930. godine neće ugledati svetlost dana sve do 1955. godine. Sam autor nije doživeo objavljivanje svog glavnog dela jer je to sprečavala crkva smatrajući ovo delo kontradiktorno biblijskom učenju. Pjer Tejar de Šarden nesumnjivo je bio čovek ispred svog vremena koji je, iako sveštenik, bio pristalica teorije evolucije, a gore navedeno delo bilo je svojevrsni pokušaj pomirenja teorije evolucije i hrišćanske doktrine. Tejar je smatrao da je imanentno svojstvo u Univerzumu evolucija u pravcu veće kompleksnosti i svesnosti do one tačke koju on naziva OMEGA POINT. Dakle, izvorno pojam Omega tačka se odnosio na stepen evolucije u kome se dostiže maksimalni stepen kompleksnosti i maksimalni stepen svesti. Tejar predviđa da će, daljim napredkom nauke i tehnologije i samog čoveka, u ljudskoj svesti doći do velikih promena i napredka u smeru da će na kraju svi misleći entiteti učestvovati u „gigantskoj psihobiološkoj operaciji“ ili nekoj vrsti megasinteze u kojoj će se svi svestni umovi naše planete naći u jednom kolektivnom subjektu. Daljom evolucijom ovaj entitet će konvergirati u Omega tačku, svestan Univerzum, u kome će ipak svaki pojedinačni svestni um biti svestan cele operacije. Pri tom on navodi pet osobina koje karakterišu Omega tačku:

1. Omega tačka već postoji i mi ćemo se samo fuzionisati sa njom;

2. Omega tačka nije apstraktna ideja već ineligentno biće;

3. Transcendentalna je u smislu da postoji potpuno van okvira našeg Univerzuma;

4. Autonomna tj. oslobođena limita prostora i vremena;

5. i ireversibilna je.

Dakle, kao što se već može i nazreti, po Tejaru sama Omega tačka je ništa drugo do sam Hrišćanski Bog „od koga sve potiče i u koga se sve vraća“. Svi svesni umovi koji su ikada postojali vaskrsnuće u jedinstvu Omega tačke svestni svojih ranijih života. Ovakav potpuno novi pristup staroj ideji o uskrsnuću bio je i previše za konzervativnu crkvu i ona je dugo onemogućavala objavljivanje ovog dela. Ovaj teološki prizvuk samoj ideji Omega tačke ostaće i do dana današnjeg.

Posle Tajerove knjige objavljeno je još dosta knjiga koje, direktno ili indirektno, obrađuju ovu ideju, a neke od značajnijih i novijih su: „The Anthropic Cosmological Principle“(1986. godine) - John D. Barrow-a i Frank J. Tipler-a; „The Fabric of Reality“(1997. godina) - David Deutsch-a i još dve knjige Frank J. Tipler-a „The Physics of Immortality“(1994. godina) i „The Physics of Christianity“(2007. godina). U svim ovim delima u osnovi je u pitanju stara ideja samo u savremenoj inerpretaciji, a jedan od glavnih propagatora ideje je svakako Frank Jennings Tipler profesor na matematici i fizici Univerziteta Tulan u New Orleans-u. U svojim ranijim radovima Tipler pretpostavlja da će, pre nego što Univerzum rekolapsira u singularnosti, procesorski kapacitet biti orgoman i da će moći da raste eksponencijalno brže od isticanja vremena do Velikog zdrobljavanja (Big Crunch). U principu, simulacija startovana na ovakvom univerzalnom kompjuteru bi mogla da zauvek nastavi u svom sopstvenom vremenu, iako će Univerzum trajati samo konačan iznos merodavnog vremena. Naravno, Tiplerova „teorija“ podrazumeva da aktuelni zakoni fizike predstavljaju ispravan opis realnosti i normalno podrazumeva da mora postojati inteligentna civilizacija u odgovarajuće vreme koja bi eksploatisala procesorski kapacitet jednog takvog okruženja. Poput Tejara i sam Tipler poistovećuje finalnu singularnost i stanje beskonačnog informacioong kapaciteta sa Bogom. Takav ultimativni kosmički računar bio bi u stanju da pokrene kompjutersku simulaciju koja bi obuhvatala sav inteligentan život koji je ikada postojao u Univerzumu ponovo stvarajući u samoj simulaciji svaki pojedinačni intelekt. Iz perspektive ponovo stvorenih stanovnika simulacije stepen blizu Omega tačke bi predstavljao vaskrsnuće u večni zagrobni život u kojem bi mogli da uzmu bilo koji imaginarni oblik zbog njegove virtualne prirode. U svojim novijim radovima Tipler koriguje svoj pristup, jer novija astronomska posmatranja ukazuju da je malo verovatno da će svemir završiti u singularitetu, ulazeći u dalje spekulacije da će ukoliko „ukupna barionska materija bude anhilirana to dovesti do poremećaja Higgsovog polja zbog pomeranja u apsolutni vakum te će na taj način prestati da važi kosmološka konstanta, zaustavljajući ubrzavanje i dozvoljavajući Univerzumu da kolapsira u Omega tačku“. Takođe, ukoliko je teorija struna tačna, mogla bi da bude kontradiktorna Tiplerovoj „teoriji“ Omega tačke imajući u vidu da ona podrazumeva kosmološku singularnost na kraju vremena. Po teoriji struna sama singularnost ne bi mogla i zaista da postoji zbog toga što ni jedan materijalni objekt ne može biti kompresovan ispod Plankove jedinice. Međutim i pored ozbiljnih teškoća sa kojima se „teorija“ (iako se stalno koristi reč teorija ispravnije bi bilo reći hipoteza) susreće Tipler ne posustaje u svojim spekulacijama i navodi da ćemo uskoro početi da se krećemo u smeru kada ćemo dawnload-om ljudske svesti u male kvantne računare početi eksponencijalno da istražujemo svemir mnogo puta brže od sadašnjih bioloških ljudskih bića. On smatra da će veštačka inteligencija i ovako uploadovani ljudski mozgovi početi da se šire svemirom negde najranije oko 2100. godine i da će to biti prvi pravi pomak čovečanstva ka Omega tački.

Odvojeno od razmatranja gore navedenik Tajera i Tiplera danas ima transhumanista koji spekulisu o tome da će ubrzani tehnološki razvoj dovesti do kraja ovog veka do tzv. tehnološkog singulariteta u kome će ljudi biti „polusvesne komponente kompjuterizovane socijalne strukture takve kompleksnosti da nijedna jedinka niti grupa ljudi neće moći da razume više od malog dela celine“. Ukoliko sami naši procesorski i tehnološki alati prevaziđu naše sopstvene kapacitete ućićemo u period u kome će same mašine koristeći veštačku inteligenciju unapređivati same sebe i ovo je tačka koju neki nazivaju tehnološkom Omega tačkom.

Bilo kako bilo ova filozofska i futuristička razmatranja su još uvek veoma daleko od čvrste naučne podloge i bilo kakve eksperimentalne potvrde te će za naše generacije ostatiti samo smele pretpostavke i ideje. U za nas veoma dalekoj budućnosti pokazaće se da li su gore navedeni Tejar i Tipler, kao i njihovi sledbenici, bili ljudi daleko ispred svog vremena ili su njihove ideje o Omega tački bile samo "pseudonaučni snovi i proročanstva" , kako voli da ih nazove filozof Mary Midgley, povezane sa vizijama o begu od smrti koje su možda samo hedonističke i nekontrolisane fantazije. Ali bilo da nas na kraju vremena čeka Omega tačka ili ne, jedno je sigurno: ljudsko biće se nikada neće pomiriti sa saznanjem o sopstvenoj prolaznosti.

Simulirana realnost

Članak autora bloga objavljen u časopisu Astronomija broj 31.

(časopis za popularizaciju astronomije i srodnih nauka)

Simulirana realnost je ideja da realnost može biti simulirana, a pri tom se najčešće misli kompjuterski simulirana, do stepena da se ne može razlikovati od "prave" realnosti. Ovako simulirana realnost bi mogla da sadrži samosvesne umove koji neznaju ili nemogu da saznaju da žive unutar simulacije, ali su dovoljno samosvesni da promišljaju o tome. U literaturi se sreću mnogo tipova simulacija realnosti, međutim suštinski možemo razlikovati dva osnovna tipa, a sve ostalo bi bile samo njihove varijacije. Prvi tip bi bila simulacija na bazi interfejsa centralni nervni system(CNS)-kompjuter u okviru koje bi u virtualnom okruženju svaki učesnik ili većina dolazili iz realnog sveta direktnim spojem sopstvenog CNS-a na kompjuter koji pokreće simulaciju. Dok bi drugi tip bila neka vrsta apsolutne simulacije koja bi podrazumevala kako simulirano okruženje tako i simulirane, virtuelne samosvesne umove koji nemaju egzistenciju van simulacije. Ove ideje su često korišćene u SF filmovima poput filmova: “Matrix”, “The 13th Floor” itd. Međutim u ovom tekstu pokušaćemo da dotaknemo naučnotehnološke, ali i filozofske aspekte ove teme.

Svakako da na sadašnjem nivou naučnotehnološkog razvoja nismo u stanju da pokrenemo tako kompleksnu simulaciju, međutim prvi skromni koraci u tom pravcu već su načinjeni. Naime, Ministarstvo odbrane SAD-a već koristi tzv. SEAS-a (Synthetic Environment for Analysis and Simulations) vrlo moćnu simulaciju za današnje vreme, sa vrlo detaljnim realističnim okruženjem. Ovaj napredni softver može da podrži simulaciju u realnom vremenu čak 62 nacije i da pri tom bude ažuriran informacijama kao što su najnovije vesti, poreske informacije, ekonomski pokazatelji, klimatske promene, informacije obaveštajnih službi itd; a modeli za Irak i Avganistan sadrže čak i po pet miliona entiteta kao što su ljudi, naftovodi, bolnice i džamije. Na bazi ovog softvera 2006. startovan je projekat pod nazivom SWS (Sentient World Simulation) ili kompletna simulacija naše planete i nas kao njenih žitelja. Cilj ovog projekta je, po rečima njegovih tvoraca, stvaranje potpune simulacije realnog sveta koja će raditi bez prekida u kontinuitetu i sa konstantnim ažuriranjem kako bi mogla biti korišćena da bi se predvideli i evaluirali budući događaji i odgovarajuće reagovalo na njih. Ili ukratko rečeno stvaraće se sintetičko ogledalo realnog sveta u kojoj će svako od nas imati svog dvojnika.

Dakle, uopšteno gledano, tehnološke granice u ovakvom projektu ne pretstavljaju ograničenje i vremenom bivaju prevaziđene. Međutim i sama mogućnost stvaranja potpune simulacije realnosti nameće niz veoma bitnih pitanja, koja je doduše trenutno moguće samo teorijski razmatrati. Naime, ukoliko uspemo da stvorimo simuliranu realnost, koja se neće svoditi samo na jednu planetu i njene žitelje već i na čitav jedan univerzum, da li pouzdano možemo tvrditi da i mi sami nismo simulirani? Nick Bostrom sa katedre za filozofiju Univerziteta Oksford je vrlo ozbiljno razmotrio ovo pitanje u radu pod nazivom: “Da li živimo u kompjuterskoj simulaciji?”. U veoma detaljnom razmatranju on dolazi do zaključka da postoji velika mogućnost da mi ustvari živimo u jednoj kompjuterskoj simulaciji. Njegov argument se svodi na dokazivanje trihotomije: 1.Inteligentne rase nikad ne dostignu nivo tehnološkog razvoja na kome mogu da simuliraju realnost tako detaljno da se ona ne može razlikovati od same realnosti; ili 2. Inteligentne rase koje i dosegnu taj nivo ne teže tome da modeluju ovakve simulacije; ili 3. Mi smo gotovo u potpunosti sigurni da živimo u simulaciji. Razmatrajući ove tri tvrdnje, gore pomenuti Nick Bostrom, u potpunosti ostavlja otvorenim pitanje da li mi zaista živimo u jednoj simulaciji.

Posmatrajući ljudsku rasu dolazi se do zaključka da ćemo mi vrlo verovatno , u jednom stadijumu svog razvitka, startovati veći broj simulacija kojima ćemo izučavati našu vlastitu evolucionu prošlost, što će po logici stvari dovesti do toga da će na jednom stupnju razvoja i u samoj simulaciji biti startovana sub-simulacija i tako u nedogled u beskrajno ponavljajućim subsimulacijama. To nas dalje ,na sadašnjem nivou razvoja, dovodi u potpunu nedoumicu da li živimo u “originalnom” univerzumu ili postoji hiperrealnost u kojoj mi egzistiramo samo kao neka od simulacija. Imajući u vidu da samo postojanje simulacije implicira nameru onoga ko je simulaciju stvorio, potvrda da je čitav naš univerzum simulacija bilo bi vrhunsko otkrovenje za sve religiozne ljude, jer bi to značilo da i Tvorac postoji te da njihova egzistencija ima neku svrhu. Međutim, onda ni sam Tvorac u hiperrealnosti ne bi bio načisto sa sobom da nije i sam simuliran. Dakle, ukoliko startujemo ovakvu vrstu simulacije i posmatramo naš univerzum , razmatrajući mogućnost da direktno proverimo da li i mi sami živimo u simulaciji, može se reći da definitivan odgovor na to pitanje nikada nećemo dobiti. Naime, mi kao ljudska bića imamo u posmatranju i proučavanju svemira tzv. “svemirski censorship”, a izazvan time da se svetlost kreće maksimalnom brzinom od približno 300.000 km/s što nas ograničava da svemir možemo da posmatramo najviše do udaljenosti od 15 milijardi s.g. a iza toga više ne, jer jednostavno nema tako stare svetlosti. Dakle, možemo reći da je ceo univerzum u konusnoj kupi jednog događaja (velikog praska) i mi možemo da se krećemo i interagujemo samo sa predmetima i događajima u toj konusnoj kupi i upravo zato sve što je van nje, možemo slobodno da proglasimo da i ne postoji, jer nikada nećemo doći u bilo kakav kontakt sa nečim “izvan”. Dakle zakoni fizike ne dozvoljavaju nam bilo kakav vid takve spoznaje. Uzimajući ovo u obzir, možemo slobodno reći da nikada ne možemo sa sigurnošću da odbacimo mogućnost da živimo u simuliranoj realnosti. Međutim, tu se tek otvaraju fundamentalna pitanja kao što su mogućnost i granica naše spoznaje suštinske realnosti. Kako bi razmatranje ovih pitanja bilo daleko obimnije od prostora koji bi mogao da ponudi bilo koji časopis, možemo najkraće moguće, reći da je u suštini objektivna realnost igra materije i energije, u kojoj smo mi kao živa bića samo jedna od manifestnih pojava. Naše opažanje sebe i sveta oko nas jasno je ograničeno fizičkim zakonima pa samim tim i naša mogućnost temeljnog promišljanja objektivne realnosti je krajnje ograničena. Najprostije rečeno, postoji granica koju ne možemo preći.

Ali ono što je najvažnije je da, bez obzira na nivo naučnotehnološkog razvoja, ljudski um, bar za naša poimanja, pokazuje mogućnost visokog stepena promišljanja o fundamentalnim principima sopstvene egzistencije, a što najbolje oslikava sledeće razmišljanje kineskog filozofa Čuang-cu-a (369-286 pre n.e.):

“Ja, Čuang-cu, sanjao sam da sam leptir, leptir koji leprša ovamo i onamo, sa željama i mislima što ih ima leptir. Znao sam samo to da sledim običaje koje sledi leptir i bio sam posve nesvestan svoje ljudske prirode. Odjednom sam se probudio i ležao u krevetu JA SAM. I sada više ne znam jesam li bio čovek koji je sanjao da je leptir, ili sam sada leptir koji sanja da je čovek.”

Antiinflamatorni efekti statinske terapije kod bolesnika sa koronarnom bolešću i dijabetes melitusom tip 2

Rad autora bloga objavljen u časopisu Naučni podmladak 3-4/2006. (Stručni časopis studenata Univerziteta u Nišu-Sveska za medicinske nauke).

Uvod

Kardiovaskularna oboljenja (KVB) u čijoj osnovi leži ateroskleroza, danas su najčešći uzrok smrti u svetu (50% ukupnog mortaliteta), na drugom mestu su maligni tumori sa 22 % i na trećem plućna oboljenja sa 10%. Od ukupnog mortaliteta na ishemijsku bolest srca dolazi preko 30%. U 2001. godini u Jugoslaviji je smrtnost zbog kardiovaskularnih uzroka iznosila 56%. Trend rasta umiranja od koronarne bolesti u našoj zemlji se povećava, dok je u razvijenim zemljama umiranje od kardiovaskularnih oboljenja smanjeno znatno ispod 50% i to naročito za infarkt miokarda.¹ To je postignuto uspešnim modifikovanjem faktora rizika za nastanak ateroskleroze (rigorozna zabrana pušenja, aerobna fizička aktivnost, ishrana bez holesterola i zasićenih masnih kiselina, redukcija telesne težine kod gojaznih osoba, lečenje hipertenzije i dijabetesa i snižavanje povišenih lipida u krvi širokom primenom hipolipemika).²

Dijabetes melitus tip 2 je značajan faktor rizika za nastanak KVB, kako kod muškaraca tako i kod žena. Podaci iz prospektivnih studija navode da je rizik od KVB 2-4 puta veći u DM tip 2 bolesnika nego u nedijabetičara i da godišnja stopa fatalnih i nefatalnih KVB kod bolesnika sa DM tip 2 iznosi 2-5%.³ Učestalost infarkta miokarda (IM) i smrtnosti od koronarne bolesti (KB) je ista kod dijabetičara bez KVB i kod nedijabetičara sa već postojećom KVB.⁴

Ateroskleroza je kompleksan multifaktorijalan proces koji nastaje kao ekscesivan inflamatorno/fibroproliferativan odgovor na različite forme oštećenja arterijskog endotela. U ključne momente spada poremećaj endotelne funkcije, akumulacija lipida u intimi arterije, mobilisanje leukocita, formiranje masne pruge, proliferacija glatkomišićnih ćelija, reorganizacija ekstracelularnog matriksa i stvaranje plaka. ⁵

Ono što je danas poznato jeste da je imuni sistem vrlo rano uključen u inicijaciju ateroskleroze igrajući dominantnu ulogu u razvoju inflamatorne reakcije u plaku. Inflamatorna reakcija posredovana makrofagima dovodi do oslobađanja interleukina-6 (IL-6) i povećane produkcije CRP. Ekspresija adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama omogućava vezivanje i trombocita i razvoj prokoagulantne aktivnosti endotela.⁶

Jedna od većih studija “Edinburgh Artery Study” je pokazala da su CRP, IL-6, ICAM-1, VCAM-1, i E-selektin molekularni markeri udruženi sa pojavom i progresijom ateroskleroze.⁷ Pokazano je da i neki drugi biomarkeri mogu da predvide rizik za KV događaj ne samo kod bolesnika sa postojećom KB već i onih bez klinički manifestne aterosklerotske bolesti. To su pre svega: fibrinogen, koncentracija albumina, broj leukocita, koncentracija antitela i cirkulišućih imunih kompleksa.^8,9

Bazirano na rezultatima velike “Heart Protection Study-HPS” statini su definisani kao lekovi u lečenju lipidnih poremećaja i redukciji KV morbiditeta i mortaliteta.⁵ Primarni mehanizam njihovog delovanja je sposobnost da inhibiraju 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzim A reduktazu, ključni enzim u sintezi endogenog holesterola. Na taj način oni ostvaruju antilipemični efekat jer smanjuju količinu ukupnog i LDL-C. Međutim, postoje i brojni sekundarni korisni mehanizmi koji obuhvataju direktno anti-inflamatorno delovanje, popravljanje endotelne funkcije i antioksidativni efekat, za koje je pokazano da imaju podjednak značaj kao i antilipemični efekti statina u sprečavanju razvoja AS i DM tip 2.^5,10

Cilj rada:

Cilj rada bio je odredjivanje antiinflamatornih efekata statinske terapije kod bolesnika sa koronarnom bolešću i dijabetes melitusom tip 2, kroz praćenje pokazatelja sistemskog inflamatornog odgovora.

Bolesnici i metodologija

Analizirano je 70 bolesnika obolelih od koronarne bolesti sa dijabetes melitusom tip 2. Bolesnici su ispitivani u Institutu za prevenciju, lečenje i rehabilitaciju kardiovaskularnih bolesnika -Niška Banja i Institutu za patofiziologiju Medicinskog fakulteta u Nišu. Bolesnici su podeljeni u dve grupe, u odnosu na tip antilipemične terapije. U I grupi je 35 bolesnika na higijensko-dijetetskom režimu terapije, a u II grupi je 35 bolesnika na antilipemičnoj terapiji statinima (ekvivalent dnevne doze od 20mg simvastatina). Svi bolesnici imaju dokazan dijabetes melitus tip 2 i otpočetu hipoglikemijsku terapiju. Vreme od postavljanja dijagnoze KB i trajanja statinske terapije u obe grupe iznosilo je minimalno godinu dana.

Da bi se odredio antiinflamatorni efekat hipolipemične terapije vršeno je određivanje broja leukocita, koncentracije albumina, fibrinogena i visoko senzitivnog-C reaktivnog proteina. Odrađivani su ćelijski adhezioni molekuli: vaskularni adhezioni molekul VCAM-1 i intracelularni adhezioni molekul ICAM-1.

Statistička obrada je urađena programima Excel 7.0, korišćenjem standardnih deskriptivnih metoda. Analiza podataka vršena je Student-ovim t testom i Fisherovim testom egzaktne verovatnoće.

Rezultati

Opste karakteristike bolesnika na higijensko dijetetskom tretmanu prikazane su u Tabeli 1.

Tabela 1. Karakteristike bolesnika sa aterosklerozom na higijensko dijetetskom tretmanu

	broj	(%)	starost (god.)	dijabetski staž (god.)	trajanje KB (god)	trajanje dislipidemije (god.)
žene	12	34*	63± 1.10	16.5±2.64	2.01±1.2	7.65±2.73
muškarci	23	66	62.75±5.97	13.7±9.83	7.5±2.73*	2.1±0.75*
ukupno	35	100	62.83±4.84	14.6±8.07	5.61±2.1	6.95±2.25

* p<0.05;>

Urađeni Hi² test pokazuje značajno veću zastupljenost muškaraca u ovoj grupi (p<0.05). style="">

Vrednosti inflamatornih pokazatelja kod bolesnika na higijensko dijetetskoj terapiji prikazane su u Tabeli 2.

Tabela 2.Inflamatorni faktori rizika za nastanak aterotrombotskih oboljenja

	žene	muškarci	ukupno
Broj leukocita (G/l)	9.63±1.02***	5.38±0.73	6.23±1.87
Albumin (g/l)	48±1.2**	45.25±0.86	46.6±1.05
Fibrinogen (g/l)	2.89±0.6*	2.11±0.54	2.26±0.58
hsCRP (mg/l)	10.5±2.6***	3.73±1.67	5.1±3.2
VCAM-1 (ng/ml)	8.47±0.95	9.57±1.3	9.3±1.21
ICAM-1 (ng/ml)	9.22±1.01**	6.91±1	7.48±1.35

* p<0.05;>

Podaci prikazani u Tabeli 2, jasno ukazuju da bolesnice iz ove grupe imaju nepovoljniji profil inflamatornih pokazatelja u odnosu na muškarce. Ovo se ogleda u značajno većem broju leukocita (p<0.001),>

Opšte karakteristike ispitivanih bolesnika na terapiji statinima prikazane su u Tabeli 3.

Tabela 3. Karakteristike bolesnika sa aterosklerozom na terapiji statinima

	broj	(%)	starost (god.)	dijabetski staž (god.)	trajanje KB (god.)	trajanje dislipidemije (god.)
žene	20	57	65±5.86	7.35±8.02	8.05±6.36	9±7.4
muškarci	15	43	62.57±6.04	7.72±4.67	6.75±2.43	7.71±4.14
ukupno	35	100	63.93±5.97	7.51±6.67	7.61±5.34	8.4±6.13

NS za sve parametre

Prosečna starost bolesnika, dužina trajanja dijagnostikovanog DM tip 2, koronarne bolesti i dislipidemije nije se značajnije razlikovala između polova. U ovoj grupi postoji pravilna zastupljenost bolesnika u odnosu na pol (Tabela 3).

Biohemijska ispitivanja su obuhvatila merenje različitih markera inflamacije za koje se smatra da imaju ulogu u patogenezi aterosklerotskog procesa. Vrednosti ovih parametara kod bolesnika na terapiji statinima prikazane su u Tabeli 4.

Tabela 4. Inflamatorni faktori rizika za nastanak aterotrombotskih oboljenja

	žene	muškarci	ukupno
Broj leukocita (G/l)	6.41±0.8	6.22±0.78	6.32±0.78
Albumin (g/l)	48.6±0.97	47.82±2.36	48.4±1.32
Fibrinogen (g/l)	2.82±1.18	2.52±0.5	2.69±0.94
hsCRP (mg/l)	3.32±2.44	3.89±1.02	3.57±1.94
VCAM-1 (ng/ml)	10.36±4.71	10.37±2.11	10.36±3.67
ICAM-1 (ng/ml)	9.99±7.09**	4.59±2.47	7.5±6.03

**p<0.01

Podaci prikazani u Tabeli 4, ukazuju na slične vrednosti ispitivanih inflamatornih pokazatelja između polova, osim vrednosti ICAM-1 molekula koji su ispoljavali znatno niže vrednosti kod muškaraca u odnosu na žene (4.59±2.47 vs. 9.99±7.09, p<0.01).>

Antiinflamatorni efekat primenjene statinske terapije i njen značaj u redukciji rizika za naknadne kardiovaskularne događaje određivan je poređenjem inflamatornih faktora rizika između grupa bolesnika sa različitim terapijskim tretmanima dijabetesne dislipidemije (Tabela 5)

Tabela 5. Inflamatorni faktori rizika za nastanak aterotrombotskih oboljenja

	statini	dijeta
broj leukocita (G/l)	6.32±0.78	6.23±1.87
albumin (g/l)	48.4±1.32*	46.6±1.05
fibrinogen (g/l)	2.69±0.94	2.26±0.58
hsCRP (mg/l)	3.57±1.94	5.1±3.2*
VCAM-1 (ng/ml)	10.36±3.67	9.3±1.21
ICAM-1 (ng/ml)	7.5±6.03	7.48±1.35

* p<0.05

Antiinflamatorni efekat statinske terapije najbolje se ogleda u manjim vrednostima hsCRP, i višim vrednostima albumina (p<0.05)>

Diskusija

U ispitivanim grupama bolesnika ne postoje značajnije razlike u starosti bolesnika i trajanju DM tip 2 između muškaraca i žena. Jedino je trajanje KB bilo značajno duže a trajanje dislipdemije kraće kod muškaraca u grupi na higijensko dijetetskom režimu. U skladu sa tim nije se očekivala značajnija razlika u vrednostima biomarkera sistemskog inflamatornog odgovora, imajući u vidu da ova razlika ne postoji u opštoj populaciji. Međutim, većina ispitivanih parametara sistemskog inflamatornog odgovora pokazala je znatno više vrednosti kod žena u odnosu na muškarce u grupi na higijensko dijetetskom tretmanu. Jedino se vrednosti VCAM-1 nisu značajnije razlikovale između polova. U grupi sa aterosklerozom na statinskoj terapiji ova polno uslovljena razlika se gubi, i jedino ICAM-1 ostaje značajno veći kod žena.

Time se potvrđuje veći rizik za pojavu ateroslerotskih vaskularnih događaja kod žena obolelih od DM tip 2. U odnosu na pol prisutan je znatno povoljniji efekat statinske terapije kod žena koji dovodi do veće redukcije inflamatornih pokazatelja rizika za KB i dovodi ih na vrednosti slične onima nađenim kod muškaraca. Na taj način primena statinske terapije u bolesnika sa DM tip 2 anulira “višak” rizika koji postoji kod žena u odnosu na muškarce.

Efekat statinske terapije praćen je upoređivanjem vrednosti inflamatornih faktora rizika između ove dve grupe na različitim hipolipemičnim tretmanima. Pokazalo se da je u sekundarnoj prevenciji dugotrajna statinska terapija dovela do značajne redukcije vrednosti hsCRP i povećanja koncentracije albumina.

U studiji koja je skoro završena “the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL)”¹² dati su najači klinički dokazi o nezavisnom efektu statina na redukciju kardiovaskularnog rizika posredstvom sniženja vrednosti CRP. U FRISC studiji Lindahl i sar. su među 917 dijabetičara sa akutnim koronarnim sindromom utvrdili da je početna vrednost CRP bila značajan samostalan prediktor konačnog ishoda.¹³

U ovom ispitivanju vrednosti hsCRP su bile niže za oko 30%, a vrednosti albumina za oko 5% više, kod ispitivanih bolesnika na terapiji statinima u odnosu na samostalnu primenu higijensko-dijetetske terapije.

Ovo je značajna redukcija koja je u skladu sa nalazima drugih autora koji iznose podatke da statini smanjuju vrednosti hsCRP za 30% do 40%, nezavisno od njihove sposobnosti da snize vrednosti holesterola, što ukazuje na grupni efekat statina. Međutim hsCRP prestavlja najači biomarker za pojavu i razvoj KB, čija prognostička vrednost prevazilazi LDL-C i Framingham-ski rizik skor.¹⁴ Pored toga što je moćan marker rizika CRP ispoljava proinflamatorna i proaterogena svojstva. On predstavlja i meru ukupnog inflamatornog odgovora organizma te ga treba posmatrati i kao dobar pokazatlj efikasnosti antiinflamatornog terapijskog odgovora.

Kliničkim studijama sekundarne prevencije je pokazano da najveću redukciju rizika imaju bolesnici sa višim vrednostima CRP u odnosu na normalne nivoe CRP. Imajući na umu da su vrednosti CRP znatno povišene u metaboličkom sindromu i DM tip 2, može se očekivati značajniji efekat statina, na sniženje vrednosti CRP i redukciju rizika za razvoj aterosklerotskih oboljenja. To se i pokazalo u ovom istraživanju kao i u sličnoj studiji kod bolesnika sa DM tip 2, gde je redukcija CRP na intenzivnoj statinskoj terapiji bila 15-47% tokom 6 meseci.¹⁵

Kod dijabetičara povećani nivoi E-selektina, VCAM-1 i ICAM-1 su nezavisni prediktori kardiovaskularnog mortaliteta.¹⁶ Međutim, postoje rezulltati koji ukazuju da su jedino vrednosti ICAM-1 značajnije povezane sa pojavom manifestene aterosklerotske bolesti kod dijabetičara nakon 5 godina praćenja.¹⁷

U ovom ispitivanju kod dijabetičara na sekundarnoj prevenciji KB, terapija statinima nije pokazala efekat na promenu vrednosti ICAM-1 i VCAM-1.

Imajući u vidu da su su ispitivani bolesnici imali dijagnostikovanu KB najmanje godinu dana, nalaz je u skladu sa činjenicom koju navode neki autori da su ICAM-1 i VCAM-1 markeri inicijalne faze ateroskleroze. Ujedno, ovo je u saglasnosti sa istraživanjem Wiklund-a i sar. koji pokazuju da terapija statinima ne smanjuje vrednosti ICAM-1 kod bolesnika sa DM tip 2.¹⁸

U ovom ispitivanju nije registrovana promena ukupnog broja leukocita kod primene statinske terapije, mada je njihov prediktivni značaj jasno pokazan u Framingham-skoj studiji. Naime kod bolesnika bez KB pokazana je značajna povezanost prve pojave KB sa ukupnim brojem leukocita. Porast broja leukocita za 1x10⁹ /l povećavao je za 32% rizik za razvoj KB kod muškaraca i 17% kod žena pušača.¹⁹

Značajan porast koncentracije albumina registrovan kod bolesnika na terapiji statinima ima svoj prognostički značaj koji je postao vidljiv zahvaljujući rezultatima nekih populacionih studija koje su pokazale povezanost koncentracije albumina i pojave KB. Iako je albumin negativni reaktant akutne faze, koronarni rizik se smanjuje sa povećanjem koncentracije albumina. Albumini su takođe sagledavani u NHANES I studiji (9-16 godina) i ustanovljeno je da su oni značajni prognostički faktori za razvoj KB.²⁰ Realtivni rizik kod vrednosti albumina viših od 44 g/l bio je 0.51 u odnosu na niže vrednosti sa rizikom od 0.70. U studiji koja je ispitivala faktore rizika za kardiovaskularni mortalitet nađeno je povećanje relativnog rizika od 2.5 kod žena sa albuminima <38 style=""> bile >43 g/l.²¹

Iako fibrinogen ima važnu ulogu u hemostazi i povećanom riziku za trombozu, jer je protein akutne faze i značajno utiče na viskoznost seruma i brzinu sedimentacije eritrocita, pokazano je da on ima usku povezanost sa različitim faktorima rizika za nastanak KB. Ovo se pre svega odnosi na starost, pušenje, koncentraciju LDL-C, fizičku aktivnost i krvni pritisak. Meta-analiza 6 prospektivnih studija pokazuje da visoke vrednosti fibrinogena 2.3 puta povećavaju relativni rizik za nastanak KB.²¹ Analiza koju je iznela “Scottish population study” na preko 11000 osoba praćenih 7.6 godina sa postojećom KB pokazala je značajnu povezanost koncentracije fibrinogena sa rizikom za pojavu KVB. Naglašava se da je relativni rizik od 1.8 prisutan kod osoba čije su vrednosti fibrinogena u gornjoj trećini u poređenju sa osobama čije su vrednosti fibrinogena u donjoj trećini opsega. Generalno, ovaj rizik odgovara promeni koncentracije fibrinogena od 1g/l.²¹

Zaključak

1.Žene obolele od DM tip 2 imaju izraženije lipidne i inflamatorne poremećaje u odnosu na muškarce sa DM tip 2. Primena statinske terapije anulira ovaj višak kardiovaskularnog rizika koji postoji između polova, što ukazuje na veću korist primene statinske terapije kod žena.

2.Pored ovih polno uslovljenih efekata terapija statinima ispoljava značajno antiinflamatorno delovanje koje se najbolje sagledava kroz redukciju koncentracije hsCRP i porast koncentracije albumina.

Literatura

1. Ostojić M, Vukčević V, Dimković S i sar. Novine u prevenciji ishemijske bolesti srca. Balneoclimatologia 2003;27:69-81.

2. Ilić S. Efekti Simvastatina u prevenciji koronarne bolesti. U: Savić T i sar., ur. Evaluacija dijagnostika i terapija dislipidemija. Zbornik radova Dislipidemija i ateroskleroza I izdanje; 2003 Maj 5-7; Niš: Punta; 2003. p.334-43.

3. Hafner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from Coronary Heart Disease in Subjects With Type 2 Diabetes and in Nondiabetic Subjects With and Without Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-34.

4. James H. O,Keefe, Loren Cordain, William H. Harris, et al. Optimal Low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower Is Better and Physiological Normal. JACC 2004; 43:2143-7.

5. Gotto AM, Pownall HJ. Manual of lipid disorders. Reducing the risk for coronary heart disease. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003.

6. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001;414:813-20.

7. Tzoulaki I, Murray GD, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. C-Reactive Protein, Interleukin-6, and Soluble Adhesion Molecules as Predictors of Progressive Peripheral Atherosclerosis in the General Population. Edinburgh Artery Study. Circulation. 2005;112:976-983.

8. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J et al. Statin therapy, LDL-C, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29 –38.

9. Djindic B, Damnjanovic G, Mitrovic V, Sokolovic D. Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis. Vojnosanit Pregl 2004; 61(1):71-5.

10. Gotto AM. Antioxidants, Statins, and Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2003;41:1205–10.

11. WOSCOPS Study Group. Screening experience and baseline characteristics in the West of Scotland Study. Am J Cardiol 1995;76:785-91.

12. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J et al. Statin therapy, LDL-C, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29 –38.

13. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L, the Fragmin during InStability in Coronary artery disease (FRISC) Study Group. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med 2000;343:1139–47.

14. Tiong A, Brieger D. Inflammation and coronary artery disease. Am Heart J 2005;150:11-8.

15. van de Ree MA, Huisman VM, Princen HMG, et al. Strong decrease of high-sensitivity C-reactive protein with high-dose atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2003;166:129– 35.

16. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO, III, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499–511.

17. Jude EB, Douglas JT, Anderson SG, Young MJ, Boulton AJ. Circulating cellular adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, P- and E-selectin in the prediction of cardiovascular disease in diabetes mellitus. Eur J Intern Med 2002;13:185–9.

18. Wiklund O, Mattsson-Hulten L, Hurt-Camejo E, Oscarsson J. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammation markers in plasma. J Int Med 2002;251:338–47.

19. Kanel WB, Anderson K, Wilson PWF. White blood cell count and cardiovascular disease. J Am Med Assoc 1992;267:1253-6.

20. Gillum RF, Ingram DD, Makuc DM. White blood cell count, coronary artery disease and death: the NHANES I Epidemiological Follow-up Study. Am Heart J 1993;125:855-63.

21. Van Lente F. Markers of inflammation as predictors in cardiovascular disease. A Clin Chim Acta 2000;293:31-52.